近日，深圳中山妇产医院与德国汉堡大学艾本德医学中心科研团队在《Frontiers in Immunology》(IF:7.561)合作发表题为《Impacts of Immunometabolism on male reproduction》的科研论文，综述了免疫代谢在男性生殖中的作用，评估了靶向特定代谢中间体或免疫代谢检查点的药物对改善男性生殖的潜在意义。原文链接：https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.658432

　　1 背景

　　男性生殖包含从睾丸产生精子到成熟精子进入输卵管完成精卵结合的复杂过程，这些过程受内分泌、免疫系统的精密调节。精子发生由下丘脑-垂体-睾丸(HPT)轴调控，该轴调节睾丸中的性激素的产生。睾丸中的免疫细胞和细胞因子为生殖细胞的发育和成熟提供保护性的微环境;而睾丸的细胞代谢反应和过程可提供能量和生物合成的前体，以调节生殖细胞发育和调控睾丸免疫和炎症。免疫细胞的新陈代谢对炎症和抗炎反应均有至关重要，且可能会影响睾丸精子的发生。生殖过程中增加的能量需求和代谢因子在控制睾丸内的内分泌和免疫功能中发挥重要作用，因此睾丸内各细胞间的代谢协作对正常的精子发生亦至关重要。免疫代谢是关注免疫与代谢交叉对话的新兴领域，目前该领域关于生殖的研究已经显示免疫代谢紊乱会导致不育。然而，无论是动物还是人类的男性生殖系统中免疫细胞的代谢均未见报道，尤其是睾丸免疫细胞的代谢特性，以及生理和病理状态下睾丸免疫细胞的代谢通路的差异有待阐明。

　　2 神经内分泌-免疫系统对男性生殖的作用

　　GnRH刺激垂体促性腺激素的释放，可诱导男性生殖功能并影响细胞和体液免疫功能。GnRH促进免疫细胞的增殖，并影响细胞因子的生成;垂体促性腺激素参与细胞和体液免疫发育。性激素是通过刺激黄体生成素作用于睾丸间质细胞而分泌的。雄激素和雌激素通过调节免疫系统和免疫反应影响男性生殖功能。睾丸间质空间中存在多种类型的细胞，包括巨噬细胞、DCs、T细胞、NK细胞、肥大细胞和间质细胞，为睾丸功能营造了独特的微环境。雄激素在维持睾丸免疫豁免及免疫微环境的完整性方面起着至关重要的作用;而雌激素似乎在睾丸免疫调节中起着刺激作用，但这需要进一步研究。(见图1)

　　图1 HPT轴对睾丸免疫豁免及免疫微环境的影响

　　3 睾丸内免疫细胞正常代谢过程以及炎症状态引起免疫细胞的代谢改变

　　在正常睾丸中，由巨噬细胞(Mφ)、未成熟DCs、Tregs和调节NK细胞组成的免疫耐受细胞表型主要依赖于OXPHOS和脂肪酸氧化途径来促进免疫抑制功能和合成抗炎细胞因子(如IL-10和TGF-β)。然而，当睾丸受到病原体或生殖细胞抗原的攻击时，巨噬细胞和肥大细胞的数量显著增加，这些细胞部分从间质转移到不育男性睾丸的管状腔室。此外，炎症表型细胞如浸润性巨噬细胞、成熟树突状细胞、效应辅助T细胞和肥大细胞明显向厌氧糖酵解途径代谢转移，以满足快速的能量需求，并合成需求增加的促炎细胞因子(如IL-6、NO和TNF-α)。然后，“细胞因子风暴”就会破坏免疫特权和耐受之间的微妙平衡，从而引发睾丸炎症，损害正常的精子生成，进而导致男性不育。同时，支持细胞也有助于哺乳动物睾丸的免疫特权地位，特别是维持未成熟的DCs，并通过旁分泌细胞因子IDO和PDL-1抑制效应T细胞和NK细胞。同样，间质细胞通过分泌脂质代谢物睾酮、PGE2、PGI2等，发挥免疫调节作用，维持调节性巨噬细胞表型，抑制T细胞免疫应答。(见图2)

　　图2 在生理或炎症条件下睾丸内免疫细胞代谢稳态的假设示意图

　　4 基于关键免疫代谢靶标治疗男性不育的潜在策略

　　免疫和代谢是一个双向的过程，靶标免疫代谢的治疗策略可能是控制自身免疫性疾病和炎症的新型治疗策略，包括抗氧化治疗(如改变生活方式、口服抗氧化药物等)、针对免疫代谢的治疗(如二甲双胍、雷帕霉素等)、激素治疗(如睾酮、芳香化酶抑制剂等)。

　　5 结论与展望

　　HPT轴在一定程度上可通过免疫系统调控男性生殖。免疫细胞为正常的精子发生及后续的精子活动(如精子成熟)提供具有免疫活性的微环境。免疫细胞应答、HPT轴调控的激素和生殖系统的免疫微环境的协同作用后经历发育、激活、分化不同的表型和发挥功能;相应地，免疫细胞的代谢重编程在维持和营造免疫微环境中发挥重要作用。然而，免疫代谢对男性生育的作用，以及HPT轴是否参与免疫细胞代谢流方向的改变有待研究。随着对代谢和免疫的深入认识，进一步探讨男性生殖健康的免疫代谢是很有意义的。